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Haltbarkeit untersuchen - Stabilitätsstudien
Vom ersten Trendnachweis bis zur
Stabilitätsvorhersage
Wir freuen uns auf Ihren Besuch unseres Vortrages:
InCom 2003, am Mittwoch, den 26. März, 9:30h, Hörsaal 5A
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| • | Zusammenfassung
Der Vortrag stellt die Anwendung einer Auswahl von Testverfahren mit
Ergebnissen vor, wie sie im Verlauf einer Stabilitätsstudie ermittelt
werden.
Die Ergebnisse und Prognosen werden auf Basis einer beispielhaften Datenlage,
die im Verlauf der Studie nach und nach durch erneute Prüfergebnisse
ergänzt wird, ständig aktualisiert.
Ziel ist eine definierte Aussage zum Haltbarkeitszeitraum, bis zu dem das
Einhalten eines vorgegebenen Grenzwertes mit kalkuliertem Risiko garantiert
werden kann.
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| • | Summary
Our lecture introduces results of some statistical test methods, that are
recommended for
stability testing.
The results and predictions are evaluated for a representative set of data,
that typically increases permanently during a stability study and therefore has
to be updated at any new point of view.
The objective is to specify the exact time as stability period, up to which the
results are garanteed
to meet the required specification limits, acceptable risks included. |
Vorbemerkung |
| • | Die Zeitabhängigkeit der Qualität chemischer Substanzen zu ermitteln
ist
bereits eine relativ anspruchsvolle Aufgabe. Die Stabilität einer
pharmakologisch wirksamen Substanz nachzuweisen oder zu charakterisieren, ja
sogar die zur behördlichen Zulassung notwendigen Vorhersagen zu treffen
stellt
noch wesentlich höhere Anforderungen. |
| • | Die Schwierigkeiten beginnen bereits damit, geeignete Parameter festzulegen und
mit validierten Analysenverfahren zu ermitteln. Schließlich ist die
tatsächliche pharmakologische Wirksamkeit das eigentliche zentrale
Qualitätskriterium, das exakt betrachtet gerade in der Entwicklungsphase
von
Produkten und Wirkstoffen nur schwer unmittelbar zugänglich ist.
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Festlegen einer geeigneten Auswertestrategie |
| • | Natürliche Schwankungen der Produktion und der begleitenden
Prüfverfahren
lassen Änderungen erst erkennen, wenn die natürliche Schwankungsbreite
durchbrochen wird. |
| • | Eine über die Zeit sich ändernde Qualität wird sich also
zunächst durch das
vermehrte Auftreten signifikant unterschiedlicher Analysenergebnisse zu
erkennen geben. |
| • | Erst nach einer gewissen Zeitspanne, die vom Verhältnis der Einfluss
nehmenden
Unsicherheiten zum sich abzeichnenden Trend abhängt, sind vernünftige
Vorhersagen der Stabilität möglich. |
Ziel der Auswertung - konform mit ICH-Richtlinien |
| • | Wie die ICH-Richtlinien Q1a, Q1d und Q1e bereits richtig feststellen, reicht die
einfache Extrapolation eines erkennbaren Trends allein nicht aus, Aussagen zur
Haltbarkeit zu treffen. Die Vorhersage des Haltbarkeitszeitraumes muss auf
extrapolierten "Vertrauensbereichen" basieren. Die Auswertung hat demnach die
eigentlich noch unbekannte natürliche Schwankungsbreite zum Zeitpunkt des
wahrscheinlichen Über-/Unterschreitens festgelegter Grenzwerte zu
berücksichtigen. Folglich ist das Ergebnis ein im Vergleich zur einfachen
Extrapolation vorgezogener Zeitpunkt, zu dem der geforderte Grenzwert mit hoher
Sicherheit garantiert werden kann - ein kalkulierbares Risiko eingeschlossen.
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Auswertungen - Frühstadium nach 0, 3, 6 und 12 Monaten |
| • | Exkurs - ist der Neumann'sche Trendtest geeignet? |
| • | Der übliche und in zahlreichen Weiterbildungsveranstaltungen immer wieder
genannte Neumann'sche Trendtest ist hier höchstens zum Nachweis geeignet,
eben
keinen Trend zu erkennen. |
| • | Ein Jahr oder über einen längeren Zeitraum nach ICH-Richtlinien
gesammelte
Stabilitätsdaten laufen im Neumann'schen Trendtest einerseits Gefahr, als
Trend-behaftet bewertet zu sein, obwohl normale Schwankungsbreiten nicht
überschritten sind. Der Test ist in diesem Sinne als worst-Case-Test aus
rein
statistischer Sicht durchaus anwendbar, weil der vorgegebene Höchstwert der
Signifikanz α der Testhypothese eingehalten wird. Das im Grenzfall
worst-Case-Ergebnis wird aber weder der Sache noch den Interessen der
Hersteller gerecht. |
| • | Problematischer ist hier schon die im Vergleich zu anderen Testverfahren flache
Operationscharakteristik des Neumann'schen Trendtests als Varianzentest.
Hier ergeben t-Tests zuverlässigere Aussagen zu den in der Praxis auf
systematische Änderungen zu prüfenden
Ergebnissen.
Daneben ist die einfache Trendregel aus der Regelkartentechnik -
7 Werte auf-/absteigend bedeuten
einen signifikanten Trend - wesentlich transparenter und ebenso anwendbar. |
Ausblick auf die Inhalte des Vortrags |
| • | Die im Vortrag vorgestellten Auswerteverfahren sind geeignet, um mit sich
abzeichnenden Trends vorhandenen Spielraum zu nutzen und rechtzeitig zu
reagieren,
bevor Spezifikationsgrenzen oder einzuhaltende Grenzwerte berührt sind. |
| Mögliche Anwendungen nicht nur für die chemisch-pharmazeutische Praxis |
| • | rechtzeitiges Planen/Beauftragen im Projekt: |
| • | Änderungen in Produktion und Analytik - absehbar notwendige
Wiederholanalysen erfordern Zeit, Gerät, Substanzen und Personal |
| • | notwendige Bestellungen von Rohstoffen, Substanzen, Betriebsmitteln,
Verschleißteilen |
| • | Kalkulieren der Kosten und notwendiger Ressourcen für
- Lagerraum (Rohstoffe, Zwischenprodukte),
- Personal (Reklamationen, Kundenanfragen),
- Ersatzgeräte (Service) |
| • | Festlegen von Wartungsintervallen
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Fazit und Perspektive: |
| • | Projekt- und Prozessführung in der praktischen Umsetzung
Die Auswerteverfahren und Ergebnisse lassen sich nicht nur zum Zwecke der
behördlichen Zulassung nutzen, sondern können als Teil
einer Strategie zur Optimierung von Produktions- und Analysenprozessen (six
sigma, SPC) auch weit über die pharmazeutische
Stabilitätsprüfung hinaus
nutzbringend eingesetzt werden.
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