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Haltbarkeit untersuchen - Stabilitätsstudien
Warum können reale Messwerte den ICH Q1e-Richlinien nicht folgen?
Wir freuen uns auf Ihren Besuch unseres Vortrages:
LifeCom 2004, am Mittwoch, den 24. März, 12:00h, Hörsaal 5M
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Reale Daten mit Auswertung im Film |
| • | Wir präsentiert Ihnen in einem Desktop-Film zum freien Download Auswertetechniken mit Ergebnissen zur Analyse und Beschreibung von Trends.
Ziel ist das Ermitteln der Haltbarkeit, Lagerstabilität oder der
Intervalle von
Folgeprüfungen in Stabilitätsstudien nach ICH-Richtlinienentwurf Q1E
(Q1D).
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Minimalforderungen an Auswertemöglichkeiten - von ProControl® übertroffen |
| • | Die statistische Analyse von Stabilitätsdaten wird nicht auf Funktionen
1. Ordnung beschränkt. Zeichnen sich Änderungen des bisherigen
Verlaufs
ab, so werden Anpassungen höherer Ordnung der Praxis eher gerecht. Ein
Resultat
mit ungewollt erhöhten Risiken ist dadurch ebenso vermeidbar wie
fälschlich
verkürzte Haltbarkeiten. |
| • | Offensichtlich sich erfreulich abschwächende Trends sollten auch
entsprechend
beschrieben werden können. Schließlich sind längere
Haltbarkeiten mit Recht zu
vermuten. Der Extrapolation einer Geraden beschreibt sicher nicht die
Realität.
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Kritischer Zeitpunkt oder Spezifikation zu ermitteln? |
| • | Die Extrapolation der Vorhersagebereiche - natürlich auch für nicht
lineare
Trends - liefert den Haltbarkeitszeitpunkt zur vorgegebenen Akzeptanzgrenze.
Diese Grenze kann für jedes relevante Merkmal auch umgekehrt ermittelt
werden.
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Erfordern Anpassungen höherer Ordnung mehr Messaufwand? |
| • | Zwar erfordern Anpassungen höherer Ordnung mehr als die von ICH für
lineare
Funktionen genannten 3 Stützpunkte, in Langzeitstudien ergibt sich eine
erweiterte Datenlage jedoch schnell von selbst.
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Notwendige weitere Auswertungen - statistische Testverfahren |
| • | Homogenitätsprüfungen für Steigung und Achsenabschnitt der
trendbehafteten
Zeitreihen verschiedener Merkmale/Chargen sind vorausgesetzt, wenn Prüf-
und
Auswerteaufwand auf ein wünschenswertes Minimum reduziert werden sollen
(poolability, matrixing, bracketing). |
| • | Ein grafischer Test liefert hier erheblich transparentere Ergebnisse als die
äquivalente Analyse der Kovarianzen (ANCOVA). Homogene Trendfunktionen
eines
Merkmals/einer Charge sind innerhalb der Vertrauensbereiche erlaubt und zu
erwarten. Die numerische Auswertung dazu wird von QMBalance ebenfalls im Film
vorgestellt. Beide Filme sind im Bestellformblatt zum Produktangebot von
QMBalance unter den Stichworten „Stabilität auswerten...“ bzw,
„erweiterter
Methodenvergleich“ als Film-Trailer frei downloadbar. |
Die Zielrichtung der Richtlinie Q1E (Entwurf) |
| • | Die Richtlinie Q1E empfiehlt in jedem Fall die Regressionsanalyse aller
qualitätsrelevanten Merkmale, zumindest um einen festgelegten
Haltbarkeitszeitraum zu verifizieren. Das Qualitätsmerkmal, dessen
Akzeptanzkriterium als erstes erreicht wird, bestimmt als ‘kritisches’ Merkmal
und Worst-Case die Angabe der Haltbarkeit. |
| • | Der ICH-Entwurf erkennt den Effekt verschmälerter Vertrauensbänder
und die in
der Folge vermeintlich verlängerten Haltbarkeiten gepoolter
Stabilitätsdaten.
Weitere Festlegungen versuchen, diesen Effekt zu kompensieren. |
Leider richten sich reale Messungen nicht nach Richtlinien !? |
| • | Die praxisgerechte und statistisch korrekte Antwort auf die gestellte Aufgabe
wird im ICH-Entwurf Q1E allerdings verkannt. Sie liegt im Extrapolieren der
Vorhersagebereiche auf die Akzeptanzgrenze, denn in diesen Bereichen ist das
Ergebnis einer Nachprüfung zum angegebenen Haltbarkeitszeitpunkt zu
erwarten. |
| • | Den Kunden, und im schlimmsten Fall den Körper eines Patienten,
interessieren
die bis dahin festgestellten Trends und deren Vertrauensbereich keineswegs.
Schließlich reagiert der Körper nicht auf die Mittelwerte einer
'hypothetischen' Mehrfachfachdosis. |
| • | Sein Verhalten richtet sich vielmehr nach seiner eigenen aktuellen Messung.
Somit ist mit einer Rückweisung zu rechnen, wenn ein Merkmal der Eingangs-
oder
Folgeprüfung im Retest-Interval sein Akzeptanzkriterium
überschreitet. In einer
klinischen Studie entspricht dies allerdings der Anzahl der Patienten von
Hundert, die unerwünschte Nebenwirkungen beklagen. |
| • | So betrachtet und kritisch überspitzt formuliert, wird das genannte Risiko
nicht nur aus betriebswirtschaftlicher Sicht schnell bedeutsam und
kalkulierbar.
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