Haltbarkeit untersuchen - Stabilitätsstudien

Warum können reale Messwerte den ICH Q1e-Richlinien nicht folgen?
Wir freuen uns auf Ihren Besuch unseres Vortrages:
LifeCom 2004, am Mittwoch, den 24. März, 12:00h, Hörsaal 5M

Reale Daten mit Auswertung im Film

• Wir präsentiert Ihnen in einem Film zum freien Download Auswertetechniken mit Ergebnissen zur Analyse und Beschreibung von Trends. Ziel ist das Ermitteln der Haltbarkeit, Lagerstabilität oder der Intervalle von Folgeprüfungen in Stabilitätsstudien nach ICH-Richtlinienentwurf Q1E (Q1D).

Minimalforderungen an Auswertemöglichkeiten - von ProControl^® übertroffen

• Die statistische Analyse von Stabilitätsdaten wird nicht auf Funktionen 1. Ordnung beschränkt. Zeichnen sich Änderungen des bisherigen Verlaufs ab, so werden Anpassungen höherer Ordnung der Praxis eher gerecht. Ein Resultat mit ungewollt erhöhten Risiken ist dadurch ebenso vermeidbar wie fälschlich verkürzte Haltbarkeiten.

  Offensichtlich sich erfreulich abschwächende Trends sollten auch entsprechend beschrieben werden können. Schließlich sind längere Haltbarkeiten mit Recht zu vermuten. Die Extrapolation einer Geraden beschreibt sicher nicht die Realität.

• Kritischer Zeitpunkt oder Spezifikation zu ermitteln?

  Die Extrapolation der Vorhersagebereiche - natürlich auch für nicht lineare Trends - liefert den Haltbarkeitszeitpunkt zur vorgegebenen Akzeptanzgrenze. Diese Grenze kann für jedes relevante Merkmal auch umgekehrt ermittelt werden.

• Erfordern Anpassungen höherer Ordnung mehr Messaufwand?

  Zwar erfordern Anpassungen höherer Ordnung mehr als die von ICH für lineare Funktionen genannten 3 Stützpunkte, in Langzeitstudien ergibt sich eine erweiterte Datenlage jedoch schnell von selbst.

• Notwendige weitere Auswertungen - statistische Testverfahren

  Homogenitätsprüfungen für Steigung und Achsenabschnitt der trendbehafteten Zeitreihen verschiedener Merkmale/Chargen sind vorausgesetzt, wenn Prüf- und Auswerteaufwand auf ein wünschenswertes Minimum reduziert werden sollen (poolability, matrixing, bracketing).

  Ein grafischer Test liefert hier erheblich transparentere Ergebnisse als die äquivalente Analyse der Kovarianzen (ANCOVA). Homogene Trendfunktionen eines Merkmals/einer Charge sind innerhalb der Vertrauensbereiche erlaubt und zu erwarten. Die nummerische Auswertung dazu wird von QMBalance ebenfalls im Film vorgestellt. Beide Filme sind im Bestellformblatt zum Produktangebot von QMBalance unter den Stichworten „Stabilität auswerten...” bzw. „erweiterter Methodenvergleich” als Film-Trailer frei downloadbar.

Die Zielrichtung der Richtlinie Q1E

• Die Richtlinie Q1E empfiehlt in jedem Fall die Regressionsanalyse aller qualitätsrelevanten Merkmale, zumindest um einen festgelegten Haltbarkeitszeitraum zu verifizieren. Das Qualitätsmerkmal, dessen Akzeptanzkriterium als erstes erreicht wird, bestimmt als ‘kritisches’ Merkmal und Worst-Case die Angabe der Haltbarkeit.
• Der ICH-Entwurf erkennt den Effekt verschmälerter Vertrauensbänder und die in der Folge vermeintlich verlängerten Haltbarkeiten gepoolter Stabilitätsdaten. Weitere Festlegungen versuchen, diesen Effekt zu kompensieren.

Messwerte lesen keine Richtlinien!!

• Leider richten sich reale Messungen nicht nach Richtlinien !?

  Die praxisgerechte und statistisch korrekte Antwort auf die gestellte Aufgabe wird im ICH-Entwurf Q1E allerdings verkannt. Sie liegt im Extrapolieren der Vorhersagebereiche auf die Akzeptanzgrenze, denn in diesen Bereichen ist das Ergebnis einer Nachprüfung zum angegebenen Haltbarkeitszeitpunkt zu erwarten.

• Den Kunden, und im schlimmsten Fall den Körper eines Patienten, interessieren die bis dahin festgestellten Trends und deren Vertrauensbereich keineswegs. Schließlich reagiert der Körper nicht auf die Mittelwerte einer 'hypothetischen' Mehrfachfachdosis.

  Sein Verhalten richtet sich vielmehr nach seiner eigenen aktuellen Messung. Somit ist mit einer Rückweisung zu rechnen, wenn ein Merkmal der Eingangs- oder Folgeprüfung im Retest-Interval sein Akzeptanzkriterium überschreitet. In einer klinischen Studie entspricht dies allerdings der Anzahl der Patienten von Hundert, die unerwünschte Nebenwirkungen beklagen.

• So betrachtet und kritisch überspitzt formuliert, wird das genannte Risiko nicht nur aus betriebswirtschaftlicher Sicht schnell bedeutsam und kalkulierbar.

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Wir stehen Ihnen gerne für Ihre Fragen zur Verfügung.
Ihr Ansprechpartner ist Dr. Stefan Schömer

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