Abstract: "Haltbarkeit untersuchen - Stabilitätsstudien"

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Haltbarkeit untersuchen - Stabilitätsstudien

Vom ersten Trendnachweis bis zur Stabilitätsvorhersage

Wir freuen uns auf Ihren Besuch unseres Vortrages:
am Mittwoch, den 26. März, 9:30h, Hörsaal 5A

Zusammenfassung
Der Vortrag stellt die Anwendung einer Auswahl von Testverfahren mit Ergebnissen vor, wie sie im Verlauf einer Stabilitätsstudie ermittelt werden.
Die Ergebnisse und Prognosen werden auf Basis einer beispielhaften Datenlage, die im Verlauf der Studie nach und nach durch erneute Prüfergebnisse ergänzt wird, ständig aktualisiert.
Ziel ist eine definierte Aussage zum Haltbarkeitszeitraum, bis zu dem das Einhalten eines vorgegebenen Grenzwertes mit kalkuliertem Risiko garantiert werden kann.
Summary
Our lecture introduces results of some statistical test methods, that are recommended for stability testing.
The results and predictions are evaluated for a representative set of data, that typically increases permanently during a stability study and therefore has to be updated at any new point of view.
The objective is to specify the exact time as stability period, up to which the results are garanteed to meet the required specification limits, acceptable risks included.

Vorbemerkung

Die Zeitabhängigkeit der Qualität chemischer Substanzen zu ermitteln ist bereits eine relativ anspruchsvolle Aufgabe. Die Stabilität einer pharmakologisch wirksamen Substanz nachzuweisen oder zu charakterisieren, ja sogar die zur behördlichen Zulassung notwendigen Vorhersagen zu treffen stellt noch wesentlich höhere Anforderungen.
Die Schwierigkeiten beginnen bereits damit, geeignete Parameter festzulegen und mit validierten Analysenverfahren zu ermitteln. Schließlich ist die tatsächliche pharmakologische Wirksamkeit das eigentliche zentrale Qualitätskriterium, das exakt betrachtet gerade in der Entwicklungsphase von Produkten und Wirkstoffen nur schwer unmittelbar zugänglich ist.

Festlegen einer geeigneten Auswertestrategie

Natürliche Schwankungen der Produktion und der begleitenden Prüfverfahren lassen Änderungen erst erkennen, wenn die natürliche Schwankungsbreite durchbrochen wird.
Eine über die Zeit sich ändernde Qualität wird sich also zunächst durch das vermehrte Auftreten signifikant unterschiedlicher Analysenergebnisse zu erkennen geben.
Erst nach einer gewissen Zeitspanne, die vom Verhältnis der Einfluss nehmenden Unsicherheiten zum sich abzeichnenden Trend abhängt, sind vernünftige Vorhersagen der Stabilität möglich.

Ziel der Auswertung - konform mit ICH-Richtlinien

Wie die ICH-Richtlinien Q1a, Q1d und Q1e bereits richtig feststellen, reicht die einfache Extrapolation eines erkennbaren Trends allein nicht aus, Aussagen zur Haltbarkeit zu treffen. Die Vorhersage des Haltbarkeitszeitraumes muss auf extrapolierten "Vertrauensbereichen" basieren. Die Auswertung hat demnach die eigentlich noch unbekannte natürliche Schwankungsbreite zum Zeitpunkt des wahrscheinlichen Über-/Unterschreitens festgelegter Grenzwerte zu berücksichtigen. Folglich ist das Ergebnis ein im Vergleich zur einfachen Extrapolation vorgezogener Zeitpunkt, zu dem der geforderte Grenzwert mit hoher Sicherheit garantiert werden kann - ein kalkulierbares Risiko eingeschlossen.

Auswertungen - Frühstadium nach 0, 3, 6 und 12 Monaten

Exkurs - ist der Neumann'sche Trendtest geeignet?
- Der übliche und in zahlreichen Weiterbildungsveranstaltungen immer wieder genannte Neumann'sche Trendtest ist hier höchstens zum Nachweis geeignet, eben keinen Trend zu erkennen.
- Ein Jahr oder über einen längeren Zeitraum nach ICH-Richtlinien gesammelte Stabilitätsdaten laufen im Neumann'schen Trendtest einerseits Gefahr, als Trend-behaftet bewertet zu sein, obwohl normale Schwankungsbreiten nicht überschritten sind. Der Test ist in diesem Sinne als worst-Case-Test aus rein statistischer Sicht durchaus anwendbar, weil der vorgegebene Höchstwert der Signifikanz α der Testhypothese eingehalten wird. Das im Grenzfall worst-Case-Ergebnis wird aber weder der Sache noch den Interessen der Hersteller gerecht.
- Problematischer ist hier schon die im Vergleich zu anderen Testverfahren flache Operationscharakteristik des Neumann'schen Trendtests als Varianzentest. Hier ergeben t-Tests zuverlässigere Aussagen zu den in der Praxis auf systematische Änderungen zu prüfenden Ergebnissen.
  Daneben ist die einfache Trendregel aus der Regelkartentechnik - 7 Werte auf-/absteigend bedeuten einen signifikanten Trend - wesentlich transparenter und ebenso anwendbar.

Ausblick auf die Inhalte des Vortrags

Die im Vortrag vorgestellten Auswerteverfahren sind geeignet, um mit sich abzeichnenden Trends vorhandenen Spielraum zu nutzen und rechtzeitig zu reagieren, bevor Spezifikationsgrenzen oder einzuhaltende Grenzwerte berührt sind.

Mögliche Anwendungen nicht nur für die chemisch-pharmazeutische Praxis

Fazit und Perspektive:

Projekt- und Prozessführung in der praktischen Umsetzung
Die Auswerteverfahren und Ergebnisse lassen sich nicht nur zum Zwecke der behördlichen Zulassung nutzen, sondern können als Teil einer Strategie zur Optimierung von Produktions- und Analysenprozessen (six sigma, SPC) auch weit über die pharmazeutische Stabilitätsprüfung hinaus nutzbringend eingesetzt werden.

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Ihr Ansprechpartner zu Stabilitätsprüfungen ist Dr. Stefan Schömer